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辅助生殖技术在妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗中的应用

发布时间:2016-07-11 18:27:02

 

 背景介绍及研究方法

由于生育年龄延迟,使得一部分年轻女性在患恶性肿瘤时仍未完成生育,文献报道35岁以下年轻女性在子宫内膜癌患者中占近5%,在宫颈癌患者中占2%,在卵巢癌患者中占1.5-17%。新的辅助生殖技术使得部分年轻的恶性肿瘤患者在完成初始治疗后能够获得妊娠。本文对辅助生殖技术在妇科恶性肿瘤保留生育功能术后的应用进行了系统性综述。

 

妇科恶性肿瘤治疗后妊娠的安全性

顾虑一:辅助生殖技术及妊娠是否会导致肿瘤复发的风险增加?

2012年一项研究妊娠与乳腺癌复发风险的荟萃分析发现,妊娠后的乳腺癌患者与对照组相比总的生存预后更好。但是由于此项研究存在偏倚(回顾性研究均会存在的偏倚),因此此项研究并不一定能反映真实状态:获得妊娠的女性和对照组相比可能总的健康状态更佳,而且可能本身已经处于肿瘤复发的低风险。总的来说有乳腺癌病史的女性获得妊娠是比较安全的,但是对于其他恶性肿瘤治疗后获得妊娠的安全性仍没有结论。

 

顾虑二:肿瘤治疗和辅助生殖是否会导致后代发生先天畸形、染色体缺陷、肿瘤等的风险增高?

大量研究发现,肿瘤存活着的后代发生严重畸形的风险并没有增加,虽然这些研究对象主要为化疗多年后自然妊娠的肿瘤患者。尽管如此,美国生殖医学协会(ASRM)声明:不能因为考虑了后代因素,而否认对恶性肿瘤患者应用辅助生殖技术。

 

妇科恶性肿瘤保留生育功能的选择

保留生育功能的选择主要有:屏蔽组织减少放疗损伤;保留生育功能的手术;细胞毒性药物治疗前卵巢功能的保护以及辅助生殖技术的应用。其中妇科恶性肿瘤保留生育功能手术定义为:至少保留子宫体以及部分一侧卵巢的手术。但是随着辅助生殖技术的发展,如卵巢组织冷冻、卵母细胞或胚胎冷冻使得年轻的妇科恶性肿瘤女性有了更多的选择。保留生育功能的治疗需要在肿瘤科、心理科、生殖科以及产科的共同咨询评估下进行,选择合适的病人至关重要,而且要做到手术治疗、随访及产科处理的协调一致。

 

宫颈癌

  1. IA1+无脉管癌栓:锥切或单纯宫颈切除术

  2. IA1+有脉管癌栓至IB1期的各种病理类型(除外小细胞癌及肉瘤),肿瘤最大直径<2cm,间质浸润深度<10mm:手术需要有足够的宫颈旁组织,前哨淋巴结或者盆腔淋巴结阴性,而且未累及宫颈管。

  3. 部分严格选择的IB2期也可以进行保留生育功能治疗。

  4. 手术方式:通常推荐经阴道或腹腔镜下根治性宫颈切除术。对于肿瘤体积较大者,部分学者采用新辅助化疗使肿瘤体积缩小,从而使残留的肿瘤组织可能进行根治性宫颈切除,甚至单纯宫颈切除或锥切。这样为没有达到保留生育功能标准的宫颈癌患者提供了机会,但这种治疗方式目前在试验阶段且没有长期随访的证据。

  5. 根治性宫颈切除(经阴道或腹腔镜下)+腹腔镜下淋巴结切除:是安全的保留生育功能的手术,是广泛接受的对肿瘤体积小的早期宫颈癌患者的手术治疗方法,和开腹手术相比围手术期并发症减少且肿瘤预后相似,复发率均在4%左右。

 

子宫内膜癌

  1. 仅仅适用于IAG1、且没有肌层浸润子宫内膜样癌。

  2. 在考虑保留生育功能治疗之前需要进行增强MRI判断肌层受累情况,而且需行诊刮术或宫腔镜检查来明确肿瘤的病理类型以及分化程度。

  3. 保留生育功能的治疗包括激素治疗和手术切除,或者两者结合。常用方案包括大剂量孕激素治疗(200-400 mg qd),或宫腔镜下行肿瘤切除术后放置左炔诺孕酮宫内装置。

  4. 治疗后总的完全化解率近75%,但有15-50%的复发率。因此治疗前需明确告知患者激素治疗的获益和面临的风险。

  5. 在孕激素保守治疗期间,每3月需行一次宫腔镜检查直至妊娠,而且一旦完成生育,需行单纯子宫切除+双附件切除术。

 

卵巢癌

  1. 在卵巢癌中,保留生育功能治疗仅在符合一定条件的浸润癌或交界性卵巢肿瘤(BOT),以及早期的生殖细胞肿瘤和性索间质细胞肿瘤中进行。

  2. 手术:仔细探查盆腹腔腹膜;留取腹水行细胞学检查;诊断必须基于一侧附件切除的基础上,避免囊液流出(如腹腔镜下手术则装入袋子);子宫及对侧卵巢如外观正常可以保留;对于浸润性肿瘤尤其是子宫内膜样癌或颗粒细胞瘤要进行诊断性刮宫术。

  3. FIGO IA-IB G1-G2卵巢癌患者,进行单侧输卵管-卵巢切除,同时行全面分期手术可能是比较安全的。有学者报道对于IC期和G3卵巢癌患者行保留生育功能治疗的预后不良。对于I期粘液性卵巢上皮癌患者行保留生育功能治疗后,期预后并不比行根治性手术患者差。

  4. 对于早期以及符合一定条件的晚期卵巢交界性肿瘤,通常可以进行保留生育功能的手术治疗。

  5. 对于非上皮源性肿瘤,无性细胞瘤可以行保留生育功能手术。年轻患者常患有性索间质肿瘤尤其是颗粒细胞瘤,而且常常为IA期,因此可以行保留生育功能治疗。对于IA其透明细胞癌(CCC),或许可以行保留生育功能治疗,有学者报道保留生育功能CCC肿瘤复发率为13.2%,根治性手术后肿瘤复发率为10.9%P=0.614)。

  6. 辅助化疗有时会导致卵巢早衰,化疗的性腺毒性与化疗药物种类、剂量、疗程、化疗时年龄、既往卵巢功能储备以及是否行放疗有关。

  7. 在进行保留生育功能治疗前要对患者进行全面评估,包括:

    a)         个体化的决策:根据患者渴望生育的程度、年龄、肿瘤类型、肿瘤分期、手术种类及化疗。

    b)         辅助生殖的选择:根据不孕的风险、年龄、卵巢储备功能、肿瘤预后、延期化疗的程度、激素水平以及肿瘤细胞在冷冻卵巢组织中持续存在的风险。

 

卵巢移位

  1. 对盆腔进行放疗前可以将一侧或双侧卵巢移出放射野然后进行卵巢固定术。常用于妇科肿瘤及血液恶性肿瘤。

  2. 卵巢移位的部位需根据治疗方案和患者解剖而定。如宫颈癌患者卵巢通常移位至侧腹壁。而如果后续需要进行卵巢刺激、取卵来进行IVF时,卵巢移位的位置需要考虑取卵方便、安全的因素。

  3. 尽管卵巢移位至放疗野外,但散射的剂量仍然可造成卵巢损伤,有50-90%患者在卵巢移位固定后出现卵巢衰竭。

  4. 卵巢移位的并发症:慢性盆腔痛、血管损伤、输卵管梗死、卵巢转移。

 

卵巢功能抑制/GnRHa治疗

GnRHa预防化疗引起的性腺损伤仍存有争议,而且因为证据很微弱,所以不能认为GnRHa是保留生育功能的确定的办法。

 

恶性肿瘤女性患者保留生育功能的技术

保留生育功能的技术需要考虑:患者年龄、肿瘤类型、是否需要男性伴侣或者患者选择捐精、保留生育功能治疗整个过程的时间以及潜在的卵巢转移的风险。

 

胚胎冷冻

胚胎冷冻技术对于进行IVF的女性来说是安全有效的。对于保留生育功能的恶性肿瘤患者来说,理想的患者为:有一位男性伴侣或愿意使用捐精、确保延迟肿瘤治疗来进行卵巢刺激的过程安全。

 

卵母细胞冷冻

  1. 卵母细胞冷冻适用于:幼女或青春期女性、没有伴侣、希望能有最大的生育弹性以及处于伦理或宗教因素对胚胎冷冻存在顾虑的患者。

  2. 如果化疗可以延迟,可以对肿瘤患者进行卵母细胞冷冻。但是女性肿瘤患者可能在进行肿瘤治疗之前生育能力以及卵巢对促性腺激素的反应能力已经降低了。

 

卵巢组织冷冻及移植

卵巢组织冷冻适用于肿瘤治疗后卵巢衰竭高风险的患者,是青春期前女孩的唯一选择,也是对需要早及早治疗的女性的最佳选择。其优点是手术切除卵巢组织,可以有足够多的原始乱跑,而且也不会延误肿瘤后续治疗。然而根据ASCOASRM,卵巢组织冷冻仍处于试验阶段。

 

卵母细胞体外成熟

适用于需及早进行化疗的患者以及青春期前的女性。技术上是手术期初不成熟卵母细胞,在体外给予促性腺激素作用,从而成为成熟卵母细胞。但是由于成功率低,所以临床应用比较困难。

 

原始卵泡和窦前卵泡培养

已有研究分析体外培养卵泡。全球有很多方法。为了支持卵泡发育各个转化阶段以及卵泡和周围体细胞在发育中的变化的需求、维持卵泡和体细胞之间的交互作用,需要动态的多阶段系统实现这些目的。

 

子宫移植

  1. 子宫移植适用于子宫因素造成的不孕,如子宫缺失或无功能。最早在2000年第一例子宫移植手术,但遗憾的是由于手术技术的原因造成血管梗阻,从而在术后99天进行了子宫移除。

  2. 第二例病人在子宫移植后18月进行了胚胎移植,有2次妊娠但均在孕6周前流产。

  3. 第一例获得活产的子宫移植患者,移植前完成体外受精,在子宫移植后12月在自然月经周期中进行了胚胎移植。

 

辅助生殖技术在妇科恶性肿瘤中的应用

宫颈癌

  1. 根治性宫颈切除术使得部分早期宫颈癌患者保留了子宫体,从而保留了生育的可能性。但是根治性宫颈切除术后可能会造成粘连、宫颈管狭窄以及宫颈功能的减低或缺失,因此可能降低了生育能力及需要辅助生殖的可能。

  2. 虽然报道较少,但是根治性宫颈切除术后进行辅助生殖(人工授精、体外受精/胚胎移植)的结局良好。

  3. 很多根治性宫颈切除术后的患者可以自然受孕,然后也有些后续的问题,如这部分患者和正常人群相比,早孕期流产率相似,而中孕期胎儿丢失明显增加,可能需要使用前列腺素、海藻棒宫颈插入或换扎环去除,而且有时可能会有额外的操作。在根治性宫颈切除术后的患者和普通人群相比更易发生早产。

 

子宫内膜癌

  1. 对早期、分化好的内膜癌患者进行孕激素治疗是相对安全有效的。在2014年一项回顾性研究中,IVF后的活产率为30%。在保守治疗前必须告诉患者子宫切除仍是子宫内膜不典型增生和内膜癌的标准治疗办法。

  2. 对于年轻女性,保守治疗后可以在特定的时间内尝试自然妊娠,但是试孕需要几个月的时间,而且这段时间患者可能因肿瘤复发风险而产生抑郁,并且推迟了产后补充手术治疗的时间。

  3. 大量促性腺激素进行卵巢刺激,使得血浆雌激素水平增加,对内膜癌的影响仍不太清楚。

  4. 具有孕激素释放系统的宫内节育装置对于雌激素依赖的内膜癌来说是一中新的选择,可以在局部形成较高的孕激素状态,而减小全身用药的副作用。

  5. 绝经前期的内膜癌患者由于长期排卵问题和/或肥胖,治疗目标是解决不育的原因、完成妊娠,一旦完成生育建议切除子宫。

 

卵巢癌

  1. 交界性卵巢肿瘤(BOT)占卵巢上皮肿瘤的10-15%,通常患者更加年轻、肿瘤早期、生存时间长以及复发晚。随着生育年龄的延迟,需要保留生育功能的治疗增加。对BOT行保守治疗后的自然妊娠率为30-80%,受保守治疗方式、病人年龄及肿瘤组织类型的影响。

  2. BOT保留生育功能手术后,由于部分患者发生卵巢粘连以及卵巢功能和储备下降而导致不孕。由于卵巢刺激有可能与BOT及卵巢癌发生有关,所以对于这些由于BOT相关的不孕,是否可以进行卵巢刺激或IVF仍无定论。但是体外实验发现对BOT细胞系给予促性腺激素和/或大剂量雌激素处理并没有导致细胞增殖。

  3. 根据现有的证据,或许可以考虑对BOT不孕患者进行IVF,但前提是充分告知患者潜在的风险,而且患者需在IVF期间及之后进行严密随访。

  4. 对于卵巢上皮癌(EOC)的研究很少,风险对IAG1EOC进行保留生育功能手术是比较安全的。在一项研究中,有生育愿望的EOC患者进行保留生育功能治疗后妊娠率>60%,自然流产率为可接受的17%

 

保留生育功能治疗后的产科及围产期结局

  1. 卵母细胞冷冻技术是年轻肿瘤患者另一种保留生育功能的选择,可以在肿瘤治疗后获得妊娠(自己的配子)。但是相关预后研究较少,主要因为这项技术较新,而且患者需要等到肿瘤完全缓解后才能利用自己配子获得妊娠。

  2. 根据有限的报道,卵巢组织移植后妊娠率为25%,不是所有患者均能获得妊娠,主要因为IVF(如果需要的话)过程中空卵率会明显升高。因为不同研究在不同研究中心,病人被不同的小组评估,而且卵巢组织收集、冷冻和移植的技术不同,因此很难评价这些报道的效果。

  3. 在很多情况下,胚胎冷冻不是理想的方案,首先因为患者没有伴侣,其次从伦理学角度考虑,为可能不能存活的患者保留胚胎是否合适。这种情况下卵母细胞冷冻可能更合适。

 

患者咨询和决策

  1. 明确肿瘤诊断

  2. 患者是否有生育愿望?如无,则进行标准的肿瘤治疗程序,如有则进入保留生育功能治疗程序。

  3. 是否符合条件:有医疗团队支持、卵巢储备功能完好、年龄<40岁?

如不满足,则进行标准的肿瘤治疗程序,如满足,可继续保留生育功能治疗程序。

4. 是否在治疗过程中存在卵巢组织去除或减少的风险?

l  如没有:肿瘤手术中尽量保护生殖系统,而且如有治疗需要可进行卵巢移位,在肿瘤治疗后评估卵巢功能,争取自然受孕,如不能自然受孕,可考虑辅助生殖技术。

l  如有:继续保留生育功能程序,进行卵巢刺激获得原始卵泡/胚胎进行冷冻,或者进行卵巢组织冷冻;肿瘤手术中尽量保护生殖系统,而且如有治疗需要可进行卵巢移位;可以考虑GnRHa治疗。

5. 在完成肿瘤资料后评估卵泡贮备功能,可通过自身冷冻胚胎/冷冻原始卵泡进行辅助生殖;或通过卵巢组织移植达到受孕。

 

 

 

文献引自:Zapardiel I,Cruz M, Diestro MD, et al. Assisted reproductive techniques afterfertility-sparing treatments in gynaecological cancers. Hum Reprod Update.2016;22(3).

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