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改良GnRH-a超长方案在IVF-ET的应用

发布时间:2017-08-05 20:32:51

 

 近年来,随着辅助生殖技术(ART)进展,IVF-ET技术极大提高了不孕症的治疗效果。该技术的关键在于控制性超促排卵(COS)过程中取得足够数量的优质卵子,因此根据患者的个体情况选择不同的COH方案显得尤为重要。目前常用的COH方案有超长方案、长方案、改良超长方案、拮抗剂方案和微刺激方案等。长方案是临床应用最广泛的COH方案,主要应用于卵巢储备功能良好的患者,对于PCOS、子宫内膜异位和卵巢储备功能低下等患者则存在降调不完全、hCG日孕酮(P)过高、垂体抑制过度等问题。2009年,龚斐、卢光琇等1首次提出改良超长方案联合人绝经期促性腺激素 (HMG) 促排卵方案,针对子宫内膜异位症(EMs)、多囊卵巢综合征 (PCOS) 1次降调不全行 IVF 的不孕患者,该方案大大提高了每周期试管婴儿成功率。本文就改良GnRH-a超长方案在不孕患者IVF-ET的应用进行综述。

1.  改良GnRH-a超长方案概述

1.1 改良GnRH-a超长方案

传统超长方案通过再次注射降调节药物以达到充分抑制内源性LH目的,主要应用于子宫内膜异位症患者,使用方法是:月经周期第1d肌肉注射3.75mg促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)28d后再次注射相同剂量的GnRH-a,共1-6次,末次注射后的28-30d开始促排卵。但是超长方案容易导致卵巢抑制过度,进而卵巢反应不良和黄体功能不全的发生率增加,促性腺激素(Gn)用量增加,促排卵时间延长,同时还可能会影响子宫内膜的生长发育,而影响妊娠结局。报道显示 2 ,半量 GnRH-a(1.87~1.88 mg)降调节效果与全量GnRH-a无显著差异, 同时可获得更多的成熟卵子、优质胚胎数及较高的累积妊娠率,1.25 mg长效GnRH-a同样被认为既能达到降调节效果, 又可获得高质量卵子。因此,龚斐等 1 提出的2个周期小剂量GnRH-a改良超长方案,通过2次降调可使垂体、卵巢被充分抑制,降低HCG P 值。该方案还可改善子宫内膜容受性,促进卵泡发育的同步性,进一步提高受精率、卵裂率和妊娠率。同时小剂量的GnRH-a避免卵巢过度抑制导致的促排卵启动困难。

该方案的使用方法:排卵后1周即黄体中期(约为月经周期第21天)给予肌注长效GnRH-a 1.5~1.875mg后,于第2个月经周期的第21天再次注射相同剂量GnRH-a,末次注射后13-20d抽血,如E2<40pg/mlP<0.8ng/mlLH<3miu/mlB超提示EM<5mm,没有直径>10mm的卵泡时视为达到降调节标准,即开始促排卵。

1.2 外源性添加LH

改良超长方案联合人绝经期促性腺激素(HMG)或重组促性腺激素促排卵,减少了GnRH-a的用量,但由于个体差异以及降调时间过长,患者仍可能存在LH过低情况。而LH过低不仅导致雌二醇(E2)合成不足、子宫内膜增殖障碍,同时抑制卵泡颗粒细胞增殖,进一步导致卵泡闭锁和黄体功能不足。

针对改良超长方案联合HMG促排卵存在LH过度抑制,外源性添加LH可能有利于提高成功率。李元等 3 研究表明,对于改良超长方案联合HMGPCOS患者在卵巢刺激过程中,LH水平过度抑制者(LH<0.5U/L)酌情添加r-hLH有利于改善IVF/ICSI妊娠结局。王凤等 4 针对既往腹腔镜证实EMSB超提示卵巢内膜异位囊肿患者的研究表明,不同年龄患者改良超长方案降调节后全程添加相比后半程添加高纯度尿促性素(HP-hMG)有助于降低 hCG 注射日 P 水平, 显著提高种植率、临床妊娠率和活产率。

有学者认为 5 ,使用r-FSH刺激卵巢且促排卵全程添加r-hLH的效果比同一方案联合HMG治疗时的临床妊娠率要高,且r-hLH剂量准确可控,能维持 LH有效浓度,不会导致LH浓度过高进而造成卵泡闭锁和黄素化,。李颂军等 6 针对PCOS,子宫腺肌瘤以及不孕患者研究也表明,与卵泡中期开始添加r-hLH相比,早卵泡期添加r-hLH能显著增加种植率和临床妊娠率,且其可利用胚胎数和优胚数有增加趋势,未获胚率有降低趋势,提示早期添加r-hLH或许能改善卵母细胞质量和胚胎质量。但是以上研究全是回顾性研究,仍需前瞻性研究明确添加r-hLH的作用。

目前关于LH过度抑制并没有一个统一标准,以上研究对于LH过度抑制的标准也不尽相同, 李元等采用标准为LH小于0.5U/L,,王凤等采用标准为LH小于1.2U/L,李颂军等则采用LH小于1.0U/L。由此可见,添加r-Hlh时机仍需要大样本多中心前瞻性队列研究以明确添加r-Hlh对于改良超长方案患者IVF-ET结局的影响。同时,个体化用药时间和剂量等的探索也有利于获得更优的妊娠结局。

2.改良超长方案在PCOS不孕患者IVF/ICSI-ET中的应用

多囊卵巢综合症(PCOS)是临床最常见的妇科生殖内分泌紊乱疾病,其典型的临床表现:持续性排卵障碍、月经不调、多毛、肥胖、双侧卵巢窦状卵泡数目增加或卵巢增大。这类患者往往存在高雄激素症、LH过高和FSH/LH倒置。雄激素和LH过高导致卵泡提前闭锁和子宫内膜提前从增殖期向分泌期转化。针对PCOS使用长方案进行IVF-ET助孕,临床常常出现LH降调不全、hCGP值过高等问题,所以即使这类患者获卵数较多,其受精率降低、OHSS风险增加、胚胎种植率降低。

采用改良超长降调节,2个周期小剂量调节可以避免PCOS患者LH降调不完全,稳定改善PCOS体内紊乱的内分泌环境,并且避免垂体过度抑制。另一方面,HMG或者R-HLH的应用可以改善卵泡发育和子宫内膜容受性。龚斐等 7 研究表明,改良超长方案有助于改善PCOS患者IVF-ET的妊娠结局。该方案明显提高了PCOS的妊娠率、胚胎种植率、抱婴率显著提高,早期流产率明显下降。同时改良的超长方案促排后PCOS患者hCGP水平及P/E2明显降低,子宫内膜(EM)的厚度、形态、血流情况明显改善。研究发现 8 ,该方案可能通过增加着床期子宫内膜上的胞饮突和着床相关因子HOXA10LPAR3CPX2的表达,改善子宫内膜的容受性。TU 9 研究结果则显示,高BMI PCOS患者行改良超长方案IVF-ET助孕较正常BMIPCOS患者可能获益更多。相比较使用传统长方案,高BMIPCOS患者临床妊娠率、胚胎种植率和活产率明显提高,BMI正常的PCOS患者临床妊娠率也明显提高。

3.改良超长方案在子宫内膜异位症(EMs)不孕患者IVF/ICSI-ET中的应用

子宫内膜异位症(EMs)是引起女性不孕常见的盆腔因素之一,其特点是雌激素依赖的慢性炎症。目前体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)技术是解决Ems合并不孕较好的办法。Zikopoulos 10 发现在 IVF 患者进行卵巢刺激前长期使用(3 -6 ) GnRH-a可以提高内异症患者的妊娠率。荟萃分析结果表明 11 3-6个月的GnRH-a预处理有助于提高内异症患者的IVF-ET成功率。为了防止卵巢过度抑制 1 ,龚等提出改良超长方案应用于内异症IVF患者。

改良超长降调方案通过较长时间的降调节,抑制异位内膜的生长,减轻免疫反应,减少内膜对胚胎的排斥有关。因此对于 EMs 患者可能提高卵母细胞的质量,更重要的可能是改善了子宫内膜容受性。沙爱国等 12 研究结果表明,增加降调时间可有效的抑制子宫内膜异位病灶的活性,提高妊娠概率。对于合并 CA 125 轻度增高且卵巢储备功能正常的轻度子宫内膜异位症患者,改良长方案有很好的临床应用价值。廖月婵等 13 研究结果则提示,改良超长方案不仅可以提高异位症妊娠率和受精率, 减少了周期取消率, 还能降低OHSS发生率。李元等 14 和胡云芳等 15 研究结果都表明,与长效长方案组相比,改良超长方案组受精率明显增加,提示卵母细胞质量可能改善,但是研究缺乏进一步免疫生化指标论证这一点。国外一项荟萃分析表明 16 ,目前关于GnRH-a对于异位症患者卵巢和内膜作用的机制仍未明确,需要进一步前瞻性随机队列研究的探索。

  目前研究多为长方案与改良超长方案的比较,且都缺乏相应免疫生化指标结果,因此不能明确改良超长方案对于异位症子宫内膜容受性和卵子质量的作用,未来还需要进一步探索。另一方面,研究都多为长方案和改良超长方案的比较,缺乏和超长方案的比较,未来在这一方面也可以进行探索,为个体化制定促排卵方案提供更多证据。

4. 改良超长方案在卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve, DOR)和卵巢低反应(poor ovarian response,POR)患者IVF/ICSI-ET中的应用

  近年来,由于社会压力增大、生活环境改变、遗传因素、盆腔感染、放化疗和女性生育年龄推迟等诸多因素影响,卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve, DOR)发病率不断升高。女性生育能力的重要标志之一即卵巢储备功能,主要是指卵泡在卵巢的皮质区生长、发育,并形成具有授精卵母细胞的能力。随年龄增长,卵细胞陆续发生程序化死亡,可募集的卵泡由于闭锁、衰竭而逐渐减少,卵巢产生卵子数量的潜能和质量下降,导致卵巢储备功能及生育力降低,对Gn反应性降低。而超排卵过程中卵巢低反应是指助孕治疗过程中卵巢对外源性促性腺激素(Gn)刺激反应不佳的一种病理状态,其主要特点就是促排卵周期中Gn用量增加、回收卵数目减少及临床妊娠率降低等。POR发生的主要原因即卵巢储备能力下降。

因此对于这一类患者如何选择有效的COH方案以达到提高卵巢反应性、降低周期取消率以及改善临床妊娠结局等目的,目前临床主要方案为微刺激方案。微刺激方案由于没有经过预先的降调节,内源性LH峰导致的提前排卵是周期取消最常见的原因,再次行解冻胚胎移植

需要两个月以后,整体从促排卵到移植时间延长,因此掌握精确的取卵时机提高微刺激方案成功率是临床一大难题。改良超长方案相比于微刺激方案,促性腺激素(Gn)用药天数和用药量明显增加,但是两个周期的降调节实现垂体充分抑制,避免内源性LH峰导致的提前排卵,小剂量的GnRH-a应用不致于卵巢过度抑制,有利于Gn启动促排卵。并且改良超长方案周期基本不需要全胚冷冻,新鲜周期移植减少了解冻及冷冻过程对胚胎的损伤。另一方面,HMGr-hLH的应用提高子宫内膜容受性,改善患者的妊娠率。

目前普遍认为,改良超长方案虽然Gn的用量相对较大、使用天数较长,但是仍能有效改善卵巢储备功能下降患者的妊娠结局,对于卵巢储备功能低下的患者,改良超长方案是一个可行的治疗选择。李元等 17 研究结果显示,针对POR人群,和拮抗剂方案相比,虽然Gn天数、Gn剂量增加,优胚率相对较低,但是改良方案组着床率和临床妊娠率仍显著升高,周期取消率也显著低于拮抗剂方案组。进一步分析,改良超长方案降低了POR患者HCG注射日血清P水平和早发LH峰发生率,获卵数增加、子宫内膜厚度也显著改善,可能是因为HMG的应用改善降调节后低LH的内分泌环境。研究提示改良超长方案可能更有利于改善POR患者的IVF/ICSI-ET的助孕结局。朱光丽等 18 针对卵巢储备功能低下患者的研究结果也表明,改良超长方案相比于微刺激方案,Gn总量及Gn天数明显增加,但是获卵数、优胚数、妊娠率及着床率明显提高。且改良超长方案组周期取消率明显低于微刺激组。罗克莉等 19 针对POR人群自身对照研究则表明,对于POR患者这一特殊人群,改良超长方案明显降低早发LH峰的发生率且可能通过改善子宫内膜容受性而改善妊娠结局。因此,对于POR患者采用拮抗剂方案助孕失败后,尝试应用改良超长方案助孕也是一种很好的选择。

5.展望

改良GnRH-a超长方案作为对传统长方案的改进探索,在临床主要应用于PCOSEmsDOR患者,可以有效提高患者妊娠率,且经济费用相对低廉。目前的研究主要为回顾性研究,缺少大型前瞻性队列研究以明确其有效性和安全性。另一方面,应开展更多关于该方案在不同人群应用对于卵子和子宫内膜容受性的作用的研究,进一步明确其作用机制。

 

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