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辅助生殖技术与肿瘤发生的关系

发布时间:2017-08-05 20:38:58

 

 辅助生殖技术与肿瘤发生的关系

北京大学深圳医院 生殖医学科

易子云,钱卫平*

通讯作者:钱卫平,qianweipingsz@126.com

摘要:辅助生殖技术(ART)的发展为不孕不育患者带来了福音,但由于在ART中广泛使用的促排卵药物,如口服避孕药、氯米芬、促性腺激素等可使性腺激素水平升高。ART是否增加卵巢、子宫内膜、宫颈、乳腺和其他靶器官肿瘤的风险,ART出生的子代是否会增加患恶性肿瘤的风险需引起高度重视。本文综述目前国内外相关文献,多数研究认为:不孕症子宫内膜、卵巢肿瘤发生风险可能升高,乳腺癌发生风险仍存在争议;促排卵药物的使用并没有增加乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、浸润性卵巢癌的风险性,但是卵巢交界性肿瘤的发生率可能增加;ART出生的子代总体肿瘤的发生率与一般人群相似。对接受ART治疗的妇女其肿瘤发生、子代肿瘤的发生应引起高度重视,尚有待于今后多中心、大样本、长期的随访观察。

1、 不孕症与肿瘤发生

目前有三种理论解释卵巢癌的发生:第一种为Kurman等提出的“输卵管理论”,即认为浆液性卵巢癌来源于排卵后残留于卵巢输卵管上皮细胞,输卵管上皮细胞种植于卵巢后邻近的基质细胞被激活,并分泌甾体激素刺激恶性转化;第二种为Fathalla的“持续性排卵假说”,即卵巢上皮细胞反复破裂和修复在卵巢癌的发生过程中起重要作用;第三种为“促性腺激素理论”,即FSHLH的增加导致卵巢上皮被局部高浓度雌激素过度刺激 1,2 。因为已生育的妇女在妊娠期停止排卵,减少了卵巢上皮的损伤,对卵巢有保护作用 3 。而在不孕症妇女中,特别是排卵正常的继发性不孕症患者,由于卵巢受高促性腺激素的长期刺激,持续排卵,成为卵巢癌发病的高危因素 4

文献报道不孕患者卵细胞染色体非整倍体率增高,说明其卵巢细胞发育不良,可能易导致卵巢肿瘤的发生 5 研究认为,不孕症妇女被认为是发生肿瘤的“高危人群”2004年美国报道一项多中心合作的回顾性研究,观察1965-1988年间12193例不孕症女,随访至1999年,其中45例妇女在随访期间发生了卵巢癌,提示不孕症妇女较一般人群发生卵巢癌的风险明显增高 6 一项Cochrane Database系统综述纳入182972位女性,该研究认为不孕症患者使用任何促排卵药物治疗均不增加浸润性卵巢肿瘤发生的风险,但不孕症患者IVF治疗有可能增加卵巢交界性肿瘤发生的风险 7 Rossing 8 研究发现,对未产妇卵巢肿瘤的发生与不孕史有明显相关性,优势比为1.695%CI:1.0-2.6,而经产妇不存在此相关性。另一项研究也提示不孕症和子宫内膜异位的患者中,卵巢肿瘤的发生率也增加 6 。因此 ,不孕症患者为卵巢恶性肿瘤高危因素,对于接受辅助生殖技术治疗的不孕症患者,应警惕卵巢恶性肿瘤的发生,特别是卵巢内有囊肿者,助孕前应充分排除恶性肿瘤的可能 ,并与患者进行充分沟通,避免误诊及医疗纠纷的发生。

Hamont 9 在不孕妇女进行IVF治疗前行宫颈细胞学检查,并与一般人群作对照,其宫颈细胞学高度病变发生率为6.1%,而后者仅为3.9%,两者比较差异有显著性,说明行IVF治疗的妇女宫颈细胞学高度病变的发生率较正常人群高,故行IVF治疗前有必要常规进行宫颈刮片细胞学检查。HP Yang 10 纳入14篇文献,对8153名不孕妇女及11713名生育力正常者进行Meta分析显示 ,不孕症子宫内膜癌发生风险是生育力正常者的1.22倍;而未产妇子宫内膜癌发生风险性显著高于经产妇,且生产次数越多,风险越低。不孕原因中,子宫内膜异位症及结构缺陷(如输卵管性不孕)者,患子宫内膜癌风险性显著升高;而排卵障碍及男性因素者不增加患子宫内膜癌的风险性 10

Allan 11 对丹麦54362名不孕症患者进行回顾性队列研究显示 ,不孕症妇女发生乳腺癌风险性增加。A Venn 12 研究发现,不孕症患者乳腺癌发生风险与生育力正常者相似。 

综上所述,多数研究提示:不孕症患者发生卵巢肿瘤及子宫内膜癌的风险性可能升高;暂无足够证据表明不孕症患者乳腺癌风险性增加;不孕症与其他肿瘤发生的关系仍缺乏相关证据阐明。

2、 ART促排卵药物与肿瘤发生

控制性超排卵(control ovarian hyperstimulation, COH)是ART的关键,合理的COH方案能使多个卵泡同步发育,可获得多个高质量的卵母细胞,产生高质量的胚胎,从而提高妊娠率。辅助生殖用药主要有以下几类,分别是:促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a),促性腺激素Gn,促性腺激素释放激素拮抗剂,克罗米芬(CC),来曲唑(LE),促排卵的辅助用药如口避孕药(OC),以及黄体支持类药物如孕酮等。ART用药可以诱发多个卵泡发育,同时使激素水平升高。目前的研究一般认为Gn、雌激素和雄激素是卵巢肿瘤的促癌因子,而孕激素则是卵巢肿瘤的抑癌因子 13 。基础研究发现,GnRH及其受体在肿瘤细胞表面有表达 ,其中观察到卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌组织上均有GnRH表达 ,GnRH表达受促性腺激素、性腺甾体激素和褪黑素等多种因子的调节,GnRH作用于卵巢的GnRH受体对细胞凋亡有影响 14

促排卵药物的长期使用是否有可能是导致卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和其他靶器官肿瘤的发生。近年来,虽然这一些研究资料表明促排卵药与大多数肿瘤没有关联,但是这些结果目前仍存在争议。

2.1 ART及促排卵药物与卵巢肿瘤

临床和基础研究对于促排卵药物与卵巢癌风险性之间的关系仍有不同的观点。有学者认为可能促性腺激素促进卵巢上皮组织增殖分化,排卵数目及次数的增加,以及反复穿刺取卵造成卵巢局部创伤和修复,增加恶变的危险性 15

2016年美国生殖医学学会(ASRM)系统性回顾1966-2015年所有关于助孕药物与肿瘤发生风险关系的英文文献,共纳入133篇提示:不孕症的助孕药物不增加侵袭性卵巢癌的风险;部分文献认为,助孕药物会轻微增加卵巢交界性肿瘤的发生风险性,但由于此肿瘤生长缓慢且预后良好,因此尚无足够证据支持为避免卵巢交界性的发生而拒用助孕药物 16 Mahdavi 9 的报道表明促排卵药物的使用与浸润性卵巢上皮癌和非上皮癌无明显关联,只与卵巢交界性肿瘤发生有关。Celik 17 用鼠做动物实验,研究FSH/HMG促排卵对卵巢病变的影响,分别观察促排卵136个周期后,动物卵巢均未发生恶病变,只在连续6个促排卵周期组中发生卵巢囊肿,卵巢上皮分层现象;作者认为尽管促排卵后卵巢未发现恶性病变,但是促排卵后随着促排卵周期增加,常出现卵巢上皮增生,提示某些卵巢病变可能继发于促排卵后。Choi 18 的研究提示卵巢上皮细胞FSH受体过度表达 引起卵巢上皮细胞增生,可能增加潜在的致癌性。胡小玲等 19 根据文献总结了促排卵药物促进卵巢肿瘤发生的一些假说,如持续排卵假说、促性腺假说、激素假说和炎症假说,这些假说有待进一步临床证据支持。

但是,也有文献报道认为促排卵治疗没有明显增加发生卵巢癌的风险,有体外培养实验证实,雌激素及卵泡刺激素(FSH)对卵巢肿瘤细胞增殖无促进作用,而HCG可抑制良性、交界性、恶性卵巢上皮细胞增长 20 ;甚至有研究认为,雌激素、孕激素或两者一起均能抑制癌细胞增殖,促进癌细胞凋亡 21 。在Brinton 6 的一项回顾性研究中纳入了12193位不孕女性,发现促排卵药物并没有显著增加卵巢肿瘤发生的风险,在随访≥15年时发现与从未使用促排卵药物者相比,使用CCGn者卵巢肿瘤发生风险有增加的趋势,但是并没有统计学意义。Trabert 3 进行的大型多中心回顾性研究也得出类似结论,该研究纳入9825例在1965-1988年进行CCGn促排卵治疗的不孕症患者,于2010年观察这部分人群卵巢肿瘤发生情况,结果发现CCGn促排卵与卵巢肿瘤发生无显著关联,亚组分析发现使用CC促排卵后仍未孕的妇女卵巢肿瘤发生风险性显著增加。

理论上讲,暴露于大量的促性腺激素和雌激素会增加女性生殖系统肿瘤发生的风险;但目前研究证据表明,促排卵治疗不增加侵袭性卵巢癌的发生风险,可能增加卵巢交界性肿瘤发生风险,但证据尚不充分。不孕症本身就是发生卵巢癌的独立危险因素,不论是否用促排卵药物,均可能潜在有高的卵巢癌发生的危险性,这可解释为什么有的文献报道促排卵与卵巢癌有明显的相关。

2.2 ART促排卵与子宫内膜癌及子宫颈癌

子宫内膜癌的发生与体内雌激素水平的变化或应用性激素有一定关系,促排卵过程中应用促性腺激素和氯米芬等常导致体内性激素水平不同于生理状态。A Skalkidou 22 不孕症患者使用克罗米芬(CC)治疗后子宫内膜癌的风险增加,而使用促性腺激素不增加子宫内膜癌的风险性。Althuis 23 做了一项回顾性研究,对1965-1988年间8431例不孕妇女的治疗情况随访至1999年,发现其中有39例发生了子宫内膜癌;同时该研究也表明氯米芬增加了子宫内膜癌的危险性,并且与剂量有关,治疗后未育的妇女和肥胖的妇女患子宫内膜癌危险性更高。Kristiansson 24 调查了瑞典19811月至200112月足月分娩的妇女,平均随访7年,分为 IVF8716例)和自然受孕组(640059例),认为诱发排卵并不增加生殖道及乳房肿瘤的可能性,而应用枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate, CC)能降低卵巢肿瘤及宫颈癌的发生率。但是, 2016年美国生殖医学学会(ASRM)进行的一项系统性回顾研究提示:充分证据表明,助孕药物治疗不增加子宫内膜癌症及宫颈癌症的风险性 16

2.3 ART促排卵药与乳腺癌

许多学者对促排卵治疗与乳腺癌发病风险的关系进行了大样本的病例对照研究及前瞻性研究。促排卵过程中由于应用较大剂量促性腺激素或氯米芬,可导致体内性激素水平的变化 ,是否会增加乳腺癌的发生风险呢?大部分研究得出的结论是不孕症促排卵治疗和乳腺癌的发生风险无显著相关性。

Brinton 25 1965-1988年间12193名不孕症妇女的治疗情况随访至1999年,其中202例妇女在随访期间发生了乳腺原位癌或浸润癌,结果显示:不孕症患者与一般人群相比发生乳腺癌的危险性轻微增高,但氯米芬和促性腺素并不增加乳腺癌的发生率;该研究强调仍需要观察远期影响。Healy 26 的研究结果显示 ,使用HMGFSH6个周期,尽管血清中E2和孕激素水平升高,但是乳腺癌的发生率并没有增加。此外,Kristiansson 24 调查了瑞典19811月至200112月足月分娩的妇女,平均随访7年,分为IVF组(8716例)和自然受孕组(640059)例 ,结果显示两组乳腺癌的发生率相似。目前的流行病学资料均提示,促排卵致乳腺癌的可能性即使存在,也是非常有限的。

2.4 ART促排卵药物与滋养细胞疾病

有研究报导,单胎妊娠的妇女滋养细胞癌发生率和未使用助孕药物的妇女相比差别无显著意义,但伴随促排卵药物产生的多胎妊娠者滋养细胞肿瘤的发生率却有增加的趋势 27 。泡浆内单精子注射技术(ICSI)能避免因多精子受精所致的部分性葡萄胎,但不能避免完全性葡萄胎的发生,尽管发生的机会很低 27

综上所述,目前多数研究证据表明,促排卵治疗不增加侵袭性卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌和乳腺癌的发生风险性;促排卵治疗可能 增加卵巢交界性肿瘤发生的风险性,但证据尚不充分。研究促排卵和ART与肿瘤发生的关系十分重要,但是结论的准确性受多方面因素的限制。首先,大部分妇女接受IVF-ET治疗的周期不超过3个,很难进行长期的研究;其二,有些不孕症妇女本身肿瘤的发生率就高;其三,不能完全排除患者在进行IVF-ET或促排卵治疗前就罹患肿瘤的可能 ;其四,进入IVF-ET周期或促排卵治疗后进行的严密监测,使肿瘤的发现率增加。因此,对有肿瘤发病高危因素、长期应用促排卵药物、卵巢持续增大或促排卵后出现卵巢囊肿、有癌症家族史者,应加强监测及随访观察 ,以便及时发现肿瘤并予以治疗。

3 ART与子代肿瘤发生风险:

随着ART技术的日趋广泛应用于不孕不育的治疗,研究报道,目前已有约占1.1%-2.0%的新生儿借肋ART出生,并呈现不断攀升的趋势 28 。以往人们所关注ART子代健康情况的重点在于胎儿结构异常的危险性,如神经管缺如等,很少观察 ART后代子代肿瘤发生的危险性。

关于ART后代子代肿瘤发生的个案报道及大样本回顾性分析较少,几个流行病学研究提示:ART子代发生儿童期肿瘤的危险性没有增高。CL Williams 29 纳入1992-2008年在英国出生的所有ART子代,发现其总体肿瘤发生风险与非ART子代相似,但是肝脏肿瘤及横纹肌肉瘤发生风险性升高。Bradbury 18 观察了358270个非IVF出生和176IVF出生的婴儿,IVF婴儿视网膜母细胞瘤发生分别为24例和0IVF婴儿视网膜母细胞瘤发生率与一般人群差异无显著性。Lidergaard 30 调查了丹麦两个中心19952001年出生的单胎婴儿,分为IVF6052例)和非IVF组(442349例)两组,平均随访时间4.5,结果显示IVF组与非IVF组儿童肿瘤的发生率相等。Brinton 25 研究了促排卵药物与应用者的子代肿瘤发生率的关系,尚未发现5岁以前的儿童肿瘤发生率与促排卵药物治疗有关,但其母亲生育年龄的增长可增加肿瘤的发生率,母亲生育年龄与子代患造血系统肿瘤的危险率升高相关,而与神经系统肿瘤或其他肿瘤的发生无关,说明IVF子代肿瘤发生主要与母亲的内存原因相关。MM Reigstad 31 23篇研究进行综述,12篇文献分析认为ART子代较非ART子代肿瘤发生率相似,仅1篇认为不孕症治疗提高了ART子代总癌症发风险性。

但是,在瑞典癌中心的研究中却发现,在1982-2005长达23年的随访观察中,26692IVM出生儿童中有53例罹患不同类型的恶性肿瘤,包括白血病、眼部、神经中枢肿瘤和其他实体肿瘤,患癌的风险值可达1.42,提示ART在一定程度上仍可能增加子代罹患恶肿瘤的风险 32 。但是ART出生儿童发生恶性肿瘤风险增加,如神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等究竟是ART本身还是因父母高龄或其他潜在因素所致仍无定论 32 2016年在挪威进行的一个超大样本回顾性研究显示,ART子代总癌症发生率与非ART子代相似,但是白血病及霍奇金淋巴瘤发生率高于非ART子代 33

综上所述,近几年文献一般认为ART不增加子代总体肿瘤发生风险性;但是ART可能增加子代特定类型肿瘤发生的风险性。同时,受地区、种族、环境等诸多因素的影响,对于ART长期的安全性研究是需要攻克的关键课题,仍需要在未来研究中开展大样本量、规范的、长时间的关联性研究

4   黄体支持及妊娠与卵巢肿瘤:

4.1孕酮与卵巢肿瘤:

在不孕症治疗的IVF方案中,补充孕酮是一个常规的黄体支持方案,然而关于孕酮对卵巢肿瘤发生的影响文献报道不一,大部分文献认为孕酮能抑制卵巢肿瘤细胞增殖,促进其凋亡 34 ;然而 ,也有少数研究认为孕酮增加卵巢肿瘤发生的风险。近期丹麦一项回顾性病例对照研究纳入了1963-2006年间就诊的96545位不孕症患者,随访时间中位数为11.3年,结果发现所有促排卵药物均不增加交界性卵巢肿瘤发生的风险,而使用孕酮进行黄体支持却增加了浆液性交界性卵巢肿瘤发生的风险,如果孕酮使用≥4个周期则风险将更高 15 。然而 ,该研究的作用也认为黄体支持增加卵巢肿瘤发生的风险仍需要其他大样本临床研究支持 15

4.2妊娠与卵巢肿瘤:

目前广泛认为妊娠对卵巢肿瘤的发生具有保护作用,可能与妊娠、哺乳期间不排卵,因此减少了Gn的分泌,增加了内源性雌激素水平有关 4 。孕激素已被推荐作为卵巢肿瘤发生的保护因素,它主要通过抑制了上皮细胞增殖,促进细胞分化和凋亡,因此可以去除卵巢肿瘤前病变细胞 13 。也有相关研究发现妊娠与肿瘤复发率没有显著性关联 35

5促排卵药物的选择:

如何改善ART肋孕结局并减少ART引起肿瘤发生的风险性,是目前比较棘手的问题。在胚胎移植前正确运用性激素等子宫内膜支持方法;促排卵及建立人工月经周期时需严格把握性激素的使用量及疗程,权衡利弊,同时密切B超监测,尽早发现卵巢的异常表现。

根据患者的卵巢储备功能情况及促排卵目的不同,临床上选择不同的药物组成不同的治疗方案,如控制性促排卵(COH)方案,主要有长方案、短方案、拮抗剂方案、微刺激方案和自然周期方案。目前尚缺乏明确的循证医学证据提示促排卵药物增加卵巢肿瘤复发的风险。但反复或过量的促排卵药物使用会促使过多的卵泡发育,产生非生理性的高雌激素状态,有增加雌激素相关肿瘤发生的风险 36 。有文献报道一些病例在反复的促排卵过程中出现了肿瘤复发 36 。应用芳香化酶抑制剂来曲唑进行促排卵,可以在获得相当数量成熟卵子的同时,雌激素控制在与自然周期相当的水平 36 。因此 ,对于雌激素依赖性肿瘤患者来说,建议以温和刺激方案为主,采用来曲唑+Gn的微刺激方案被认为是安全的 37

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